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甲状腺癌的治疗方法

福建省立医院基本外科 黄东航 教授

一、为什么会发生甲状腺癌？

甲状腺癌发生的原因至今仍不完全明确，唯一明确的病因是核辐射可以导致甲状腺癌，遗传因素在甲状腺癌的发病过程中也有一定的作用。

二、甲状腺癌分为哪些类型？恶性程度如何？

不同病理类型的甲状腺癌，发展过程、转移途径相差很大，治疗也各不相同，可分为如下几个类型：

①乳头状癌：约占甲状腺癌的80～90％，较多见于青年人，低度恶性，生长缓慢，转移多在颈深淋巴结，也有人认为乳头状癌属多中心性，也可转移到对侧。

②滤泡状癌：约占甲状腺癌的5～10％，中年人发病较多，恶性程度中等，发展较快，少数早期可有颈淋巴结转移。但主要经血转移至骨和肺。

③ 髓样癌：约占甲状腺癌的1～5％，发生于滤泡上皮以外的滤泡旁细胞（C细胞），有散在性和家族性两类。家族性约占80%，散在性约占20%。显微镜下可见细胞排列成带状或束状，无乳头或滤泡结构，其间质内有淀粉样物沉着。分泌大量降钙素。组织学上呈未分化状态，但其生物学特性则与未分化癌不同。恶性程度中等，较早出现颈淋巴结转移，晚期可有远处转移。家族性髓样癌多为双侧叶同时受累。

④未分化癌：约占甲状腺癌的0.5～1％，按其细胞形态可分为小细胞性和巨细胞性两种，多发生于老年人，发展迅速，高度恶性，早期转移至颈淋巴结，可侵犯喉返神经、气管或食管，并可经血转移至骨和肺。

⑤鳞状细胞癌：少见，约占甲状腺癌的0.8～2.0％，多见于老年人，与性别无明显关系，可能是甲状腺滤泡上皮鳞状化生而来，或胚胎残留的鳞状上皮组织而来。一般为单灶性起源，瘤细胞具有较强的浸润性，生长较快，倍增时间较短，可见淋巴结转移，发生血行转移者较少。

三、如果得了甲状腺癌，会有哪些症状？

发病初期多无明显自觉症状，只是在甲状腺组织内出现一质硬而高低不平的结节，晚期常压迫喉返神经、气管、食管而产生声音嘶哑，呼吸困难或吞咽困难，如压迫颈交感神经，可产生Horner综合征（表现为同侧瞳孔缩小、上眼睑下垂、眼球内陷、同侧头面部无汗等）；颈丛浅支受损时，病人可有耳、枕、肩等部位疼痛。局部转移常在颈部，出现硬而固定的淋巴结。远处转移多见于扁骨（如颅骨、椎骨和骨盆）和肺。

有些病人的甲状腺肿块不明显，而以颈、肺、骨骼的转移癌为突出症状。因此，当颈部、肺、骨骼有原发灶不明的转移癌存在时，应仔细检查甲状腺。

髓样癌常是家族性疾病，病人可同时有其他内分泌腺疾病（嗜铬细胞瘤和／或甲状旁腺增生或肿瘤），由于癌肿产生5-羟色胺和降钙素，临床上可出现腹泻、心悸、脸面潮红和血钙降低等症状。

四、怎样诊断甲状腺癌？

儿童及男性发现甲状腺结节，应怀疑有癌症可能。儿童时期发现的甲状腺结节，约50％为甲状腺癌，而成年男性甲状腺内单发结节为甲状腺癌的几率较女性高2倍。如甲状腺结节增长较快，检查肿物其表面不光滑，质地坚硬，吞咽时活动度减小，或多年存在的甲状腺结节，短期内明显增大，应警惕甲状腺癌。甲状腺肿物侵犯到周围组织可出现相应症状，如声音嘶哑、呼吸困难、Horner氏综合症等，有时出现颈部淋巴结肿大。

超声检查可区别甲状腺结节是囊性，还是实性。如超声显示实性结节有微钙化、低回声结节边缘不规则和结节内血供丰富，则提示该结节可能为恶性。

细针抽吸细胞学检查(FNA)是评估甲状腺结节最精确且效价比最高的方法。传统上，FNA活检结果可分为4类：无法确诊、恶性、不确定(或可疑新生物)和良性。但此项检查有一定假阴性及假阳性率。FNA的敏感性、特异性、准确性受穿刺技术、取材部位、染色方法、诊断经验等诸多因素的影响。FNA准确性在80%以上的文献报告多来自较大医疗中心的细胞病理学家。在没有熟练的穿刺技术和丰富的细胞病理学诊断经验的情况下，FNA的敏感性、特异性和准确性很难达到临床要求。

最后确诊应由病理切片检查来确定，因此，每个切除的甲状腺结节标本，均应常规做病理切片检查，如术前怀疑甲状腺癌时，应在术中做冰冻切片检查，以便明确诊断选择恰当的手术方法。

五、怎样治疗甲状腺癌？

①手术治疗：各病理类型的甲状腺癌的恶性程度与转移途径不同，治疗原则也各不相同。

乳头状癌和滤泡状癌恶性程度较低，属于分化型甲状腺癌，目前对于甲状腺手术切除范围和是否行颈清扫术尚无统一意见。

适合分化型甲状腺癌的甲状腺手术方式有3种：甲状腺腺叶切除术、甲状腺全切除术、甲状腺近全切除术【切除大部分可见的甲状腺组织,仅保留少量附着在喉返神经进入环甲肌部位周围的组织（＜1 g）】。

一般认为对肿瘤直径≤1.0cm、局限于腺体内无包膜外侵犯、临床及影像学检查、术中视诊未见颈部淋巴结转移的乳头状癌，可行患侧甲状腺叶切除。

如有下列情况，应行甲状腺近全切除或全切除术：①肿瘤直径≥4.0cm；②局部肉眼可见的甲状腺外侵犯（带状肌，cT3，气管、食管、喉、喉返神经、血管，cT4期）；③有临床明显的淋巴结转移（cN1期）；④远处转移（cM1期）。⑤临床明显的多发癌灶。年龄＜15岁的乳头状癌患者、童年放射治疗或核辐射史者复发率较高，建议也采用上述术式。

如果癌肿大小在1.0～4.0cm，但尚局限在一侧腺叶腺体内，肉眼无甲状腺外侵犯，体检及影像学检查未发现颈部淋巴结及远处转移，可以行患侧甲状腺腺叶切除，也可以行甲状腺全切除术或近全切除术。如有下列情况，可更多考虑行甲状腺全切除术或近全切除术：①肿瘤对侧存在甲状腺结节；②有头颈部放射治疗史；③患者一级亲属有分化型甲状腺癌病史；④年龄>55岁。

病变局限在峡部者，推荐做甲状腺全切除，如肿块≤1.0cm、局限于腺体内无甲状腺外侵犯、临床及影像学检查未见颈部淋巴结及远处转移，也可作峡部切除和两侧腺叶大部切除。

乳头状癌确诊时淋巴结转移率达20％～50％。中央区是最常见的淋巴结转移部位。如术前影像学检查及术中视诊发现中央区淋巴结转移，需行治疗性中央区淋巴结清扫。如术前影像学检查及术中视诊未发现中央区淋巴结转移，如肿瘤>4.0cm或有包膜外侵犯（侵犯颈前肌、甲状腺周围软组织，皮下软组织、喉、气管、食管、喉返神经），或伴颈侧区淋巴结转移，首次手术过程中行中央区（Ⅵ区）淋巴结清扫术可提高存活率，减少淋巴结复发危险，避免复发后再次手术容易导致的喉返神经、甲状旁腺意外损伤，应行同侧或双侧预防性中央区清扫。小的（肿瘤＜4.0cm且无包膜外侵犯，T1或 T2）、非侵袭性的、临床淋巴结阴性的乳头状癌，及绝大多数滤泡性癌，可以不行预防性清扫。

如术前超声或术中发现颈侧区淋巴结转移，则需进行颈侧区淋巴结清扫。清扫范围：目前对大多数甲状腺分化癌，多主张清扫ⅡA、III、Ⅳ区和邻近IV区的大部分ⅤB区淋巴结。如ⅡA区淋巴结有明显转移，或IIB区怀疑转移，则需同时清扫ⅡB区。如I区及VA区淋巴结有累及也需同时清扫。如前上纵膈淋巴结（VⅡ区）发生转移，则需清扫该区。

甲状腺癌颈侧区淋巴结清扫术 （主刀：福建省立医院 黄东航教授）

局限于颈部的局部转移或复发肿瘤，应行手术切除；肿瘤浸润到食道和呼吸道，应采用手术联合放射碘或放疗的方法。

髓样癌手术范围是甲状腺全切除，由于髓样癌早期出现颈淋巴结转移，因此，应行双侧中央区淋巴结（包括VI区、VII区）清扫。如颈侧区淋巴结有转移，应同时行患侧或双侧颈侧区淋巴结清除。如颈侧区淋巴结虽然临床上未发现转移，但中央区有肉眼可见的淋巴结转移，也建议行预防性的同侧的颈侧区淋巴结清扫。

未分化癌是高度恶性肿瘤，大多数首次就诊时病灶已广泛浸润或已有远处转移，不适合手术治疗，或仅能作活检以明确诊断。或者为了解除呼吸道压迫而作气管切开术。但偶尔有病灶较小适宜手术的还应积极争取作根治性手术。术后再补充放射治疗。也有少数用化疗加放疗，可取得一定效果。

鳞状细胞癌同样是属发展快、恶性程度高、较早侵犯其他重要器官，目前的治疗方法是尽可能行瘤体切除，而后给与根治性放疗，亦可在明确诊断的情况下先行根治性放疗，再行手术治疗。

②内分泌治疗：分化型甲状腺癌细胞表面表达TSH受体，对TSH刺激起反应，使甲状腺特异蛋白表达增加，细胞成长率增加。给予甲状腺癌病人高于生理剂量的 L～T4，可抑制垂体TSH分泌，减少甲状腺癌复发的危险。抑制TSH疗法存在引起亚临床甲亢、加重心绞痛、发生心房纤颤和绝经妇女发生骨质疏松危险性增加等副反应。推荐按照ATA甲状腺癌术后复发风险分层系统确定甲状腺素抑制治疗的合适剂量。

低危组患者的特征：①无局部或远处转移；②所有的肉眼可见的肿瘤均被切除；③附近组织结构没有肿瘤侵犯；④肿瘤不是侵袭性组织学类型如高细胞、小岛状、柱状细胞；⑤如果已予以 131碘治疗，在治疗后的第一次全身放射性活性碘扫描（RxWBS）过程中没有发现甲状腺床外的131碘摄取；⑥无血管侵犯；⑦淋巴结阴性，或淋巴结微转移（最大径＜0.2 cm）≤5个；⑧局限于甲状腺内、有包膜的甲状腺乳头状癌滤泡亚型；⑨局限于甲状腺内、分化良好的滤泡性癌伴包膜侵犯但血管侵犯＜4个病灶。

中危组患者：①初次手术时发现有肿瘤明显侵入甲状腺周围软组织；②甲状腺残余物消融后的全身放射性活性碘扫描检查中发现颈部甲状腺床外有131碘的摄取；③侵袭性组织学类型（高细胞、柱细胞、弥漫硬化型、分化差成分）；④乳头状癌伴血管侵犯；⑤淋巴结转移且转移淋巴结最大径＜3.0cm，或微转移淋巴结＞5个。

高危组患者：①肉眼可见肿瘤侵犯甲状腺周围软组织；②未完全切除肿瘤；③有远处转移；④术后检查发现Tg浓度超标提示远处转移；⑤任何一个转移淋巴结最大径≥3.0cm；⑥滤泡性甲状腺癌伴广泛血管侵犯（＞4个病灶的血管侵犯）。

推荐对甲状腺癌复发风险高危病人应将TSH抑制到＜0.1 mU／L水平，中危病人应将TSH抑制到0.1～0.5mU／L水平，而T3、T4维持在正常范围。对低危患者，可将TSH抑制到0.5～2mU／L水平。低危患者经治疗5-10年后如无病生存，可以仅行替代治疗，TSH控制在正常范围。长期接受TSH抑制治疗的患者应服用钙剂和维生素D。

③放射治疗：未分化癌以外放射治疗为主。分化好的乳头状及滤泡状癌对外放射治疗不敏感，仅对术后少量残留病灶或手术不好切除以及孤立远处转移灶才选用外放射治疗。

手术后进行放射碘131消融治疗去除残余甲状腺的目的是减少癌肿局部复发、利于进行全身碘扫描及通过血清Tg测定监测甲状腺癌复发和转移。回顾性研究发现对高危病人本法可减少肿瘤复发、降低病死率，但在对低危病人研究中没有发现类似的效果，目前尚缺乏前瞻性研究结果。

所有癌灶有肉眼可见甲状腺外侵犯，或远处转移的病人均应采用放射碘131疗法去除残余甲状腺及可能存在的微小转移灶。癌灶>4厘米、广泛血管侵犯、甲状腺全切除随访过程中（术后6～12周后测定）发现非刺激甲状腺球蛋白＞5～10 ng/mL,也建议碘131治疗。

对肿瘤≤2cm、局限于腺体内无甲状腺外侵犯，无淋巴结及远处转移的乳头状癌患者，不论癌灶是否多个，不常规推荐碘131治疗。

如果癌肿大小在2～4cm，无甲状腺外侵犯，无淋巴结转移，不建议行放射碘治疗。但侵袭性组织学类型或有血管侵犯的患者可以考虑放射碘治疗。

其他情况可以选择性地进行放射碘131治疗。对存在颈侧区淋巴结转移，或有较严重的中央区淋巴结转移（中央区转移淋巴结＞5个，或转移淋巴结＞0.5cm，特别是转移淋巴结>2cm或有淋巴结外侵），甲状腺全切除随访过程中（术后6-12周后测定）发现非刺激甲状腺球蛋白＞1但<5～10 ng/mL,行放射碘131治疗可能获益。

滤泡状癌和Hurthle细胞癌一般均认为是高风险肿瘤，建议应予以RAI治疗。但是，仅有包膜侵犯没有血管侵犯的滤泡状甲状腺癌（也叫“极小侵袭滤泡状癌”）只要手术切除预后非常好，这类患者不需要行碘131治疗。

治疗前应停用左甲状腺激素3～4周，使TSH水平升高到30mU／L以上，高碘饮食者改低碘饮食1～2周，少数不能耐受停用甲状腺素者，或停用甲状腺素后TSH不升高者，可在治疗前使用重组TSH。放射碘治疗1周后，应行全身碘扫描，以发现转移病灶。131碘治疗对于未分化癌及髓样癌等因不吸收碘而无效。

④靶向治疗

两种激酶抑制剂索拉非尼(Sorafenib)和Lenvatinib已在美国和欧盟获批用于治疗DTC。

在放射性碘治疗无效，或发生转移、快速进展、有症状表现或病情危及生命的DTC患者中可考虑使用激酶抑制剂治疗。

⑤暂不治疗，积极监测，必要时中转手术：对体检发现的甲状腺微小乳头状癌（≤0.5cm），如无侵犯周围器官的倾向，无淋巴结转移及远处转移，在病人充分知情同意的前提下，根据病人的意愿，也可以考虑不立即手术，先进行密切观察。据日本学者Ito等1235例的大宗病例5年观察，只有3.5%（小于40岁8.9%，40-60岁3.5%，大于60岁1.6%）左右的甲状腺微小乳头状癌出现较明显进展而需要手术，其中多数及时手术治疗后对疗效影响不大，疾病特异死亡率＜1%。对于高龄、有严重心肺等器官合并症而手术风险较大的患者，全面权衡利弊，先进行密切观察总体而言可能是更好的选择。但对于穿刺细胞学显示侵袭性较强的、甲状腺被膜受侵犯、气管受侵犯、多发癌、伴有周围淋巴结可疑转移的，不宜观察，需尽快手术。靠近气管、位于腺叶背侧靠近喉返神经的甲状腺癌，因进展后可能侵犯气管、神经，一般也主张积极手术治疗。对于小于40岁的年轻人，也相对倾向于手术治疗。不幸的是，目前尚无可靠方法可以区分那些少数的注定会出现临床显著进展的甲状腺微小乳头状癌与大多数惰性、进展极其缓慢的甲状腺微小乳头状癌，未来分子测试的进展可能有助于解决这个难题。

六、甲状腺癌手术后应该怎样随访、复查？

对分化型甲状腺癌病人随诊的目的是监测和处理肿瘤的复发和转移。不同危险程度病人，长期随诊和诊治的侧重点不同。对低危病人（即指初次手术和放射碘去除残余 甲状腺后，没有肿瘤局部或远处转移；肉眼可见的肿瘤全被切除；肿瘤没有侵入到局部组织和周围血管；肿瘤病理类型不属于高细胞癌、岛状癌和柱状癌等激进类型；首次131I治疗后全身扫描显示甲状腺床外无131I摄取）长期随诊和诊治目的是监测肿瘤复发，不须采用更为激进的疗法。对中危病人（即初次手术时，显微镜下发现肿瘤侵入甲状腺周围软组织或侵入血管或病理类型属激进型）长期随诊和诊治中，应采用更为积极的策略，严密监测及早发现肿瘤复发，采取有效的治疗措施。对高危病人（即初次手术时。肉眼见到肿瘤侵入周围组织并且未能全部切除或肿瘤有远处转移或放射碘去除残余甲状腺后行放射碘扫描时发现甲状腺床外部位有131I的摄取存在）长期随诊和诊治重点是治疗或延迟肿瘤相关病症，降低病死率；或防止肿瘤生长，缩小肿瘤体积。

治疗后随访包括术后6个月和12个月进行体格检查，TSH、甲状腺球蛋白、甲状腺球蛋白抗体检测及颈部超声等是必查项目。若无阳性发现则以后每年复查一次，若有异常发现或初始评估肿瘤分期为T3-4、M1，还须考虑重组人TSH刺激下的131I扫描，根据复查情况（尤其是甲状腺球蛋白浓度）选择再次手术、持续TSH抑制或131I治疗。

血清Tg（甲状腺球蛋白）测定的作用：血清Tg测定在监测甲状腺癌残留和复发上具有高度的特异性和敏感性。尤其是在甲状腺切除和放射碘去除残余甲状腺，停用甲状腺素或用重组TSH刺激后其敏感性最高。推荐对甲状腺全切除或次全切除术并行放射碘去除残余甲状腺者，随诊期间应每6～12个月测定一次血清Tg水平，并应同时测血清甲状腺球蛋白抗体(TGAb)。当TSH刺激后血清Tg＞2ng／mL或TSH抑制状态下Tg＞1ng／mL时，提示肿瘤可能复发。非刺激甲状腺球蛋白＞5～10 ng/mL则几乎可以肯定复发。不同实验室不同方法Tg检测的敏感度和特异度差异比较大，所以建议患者在同一实验室通过同一方法进行测定。随着商业化的Tg测定的敏感性的提高，刺激Tg测定的必要性会变得不那么重要。

测定甲状腺球蛋白时应该同时检测抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb），因为25%的甲状腺癌患者存在TgAb，其存在可以干扰甲状腺球蛋白的检测。虽然TgAb的临床重要性仍不清楚，在甲状腺全切+碘131消融1年以上TgAb持续存在可能表明存在残余甲状腺组织或可能复发的风险增高。1项研究表明，Tg测不到同时TgAb高于100u/mL的患者中49%出现复发，而Tg测不到同时TgAb低于100u/mL的患者中仅3%出现复发。在手术时存在自体免疫甲状腺疾病的患者中，TgAb可能长期存在。1项关于116例甲状腺切除前TgAb阳性患者的研究显示，一些患者20年以上仍能检测出TgAb而未发现复发，TgAb消失的中位时间为3年。

诊断性全身扫描、超声和其他影像学的作用：随诊中，在没有甲状腺组织或几乎没有存留时，诊断性全身扫描最有价值。随诊中，低危病人不需要常规行诊断性全身扫描；高危或中危病人在随诊6～12个月时，可行低剂量131I或131I诊断性全身扫描。颈部超声检查对发现颈部癌肿转移敏感性高，随诊至6个月和12个月时应行颈部超声检查，评估甲状腺和双侧颈淋巴结的情况，之后可根据病人血清水平和复发的危险性每年复查一次，最少持续3～5年。

七、甲状腺癌治疗后能活多久？能不能治愈？

绝大部分的甲状腺癌是分化型甲状腺癌，恶性程度低，发展慢，所以一般人都认为甲状腺癌预后良好。其实不同病理类型的甲状腺癌其预后有明显差异。影响甲状腺癌预后的因素有很多，主要的有病理类型、临床分期、年龄、性别和治疗是否恰当等。

①病理类型

分化好的乳头状癌和滤泡状癌属于低度恶性癌肿，预后良好，如果治疗及时和合理，绝大部分患者可望治愈。但未分化癌则不然，恶性度极高，发展快，预后差。除少数发现早、治疗及时、手术彻底可能获得 10 年生存率外，绝大部分患者在 1~2 年内死亡。髓样癌的恶性程度介于上述两种癌肿之间，如果诊治及时，手术彻底，10 年生存率可达82% ，反之预后也不好。

②临床分期

原发灶分期是影响预后的第二位重要因素，一旦原发灶向外浸润，预后就明显不佳，国、内外资料基本一致。

③性别年龄

国外多数学者也认为女性病人预后较男性好。年龄的因素也很重要，无论男女患者，随着年龄的增加，其生存率逐步下降；即使在同样病期，年轻人的预后还是比年长者的要好。

④根治程度

虽然大部分甲状腺癌预后较好，但治疗彻底与否仍然是决定预后的一个重要因素。

上图 黄东航教授在美国霍普金斯医院与国际著名外科专家Christopher Wolfgang教授交流技术并亲切合影

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